【初稿】 PMM2-CDG (CDG-Ia)

PMM2-CDG (CDG-Ia)

PMM2-先天性糖基化不全综合征Ia型
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Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-10-30 09:45:32.

摘要


临床特征

PMM2-CDG(CDG-Ⅰa)(先天性糖蛋白糖基化缺陷1a型),N糖基化异常最常见的一种疾病。CDG-Ia被分为三种类型:婴儿期多系统受累型,婴儿期迟发症状型和儿童共济失调-智力残疾型,以及成人稳定型病变。这三种类型的临床表现和进程差异性很大,严重程度可从婴儿期即夭折到只有轻度病变的成人。且在患病的亲属之间临床表现较相似。


  • 在婴儿多系统受累型中,患儿表现出背部张力过低,腱反射减弱,斜视和发育迟缓。并且常发喂养困难,呕吐,发育不良。患儿还会出现脂肪垫,患儿的脂肪垫可超过臀部和耻骨上区域。同时还观察到两种完全不同的临床表现:(1)一种非致命的神经系统受累形式——在婴儿期出现斜视,精神运动迟缓和小脑发育不全,并且在十年,二十年后出现神经病变和视网膜色素变性(2)另一种累及神经系统和多系统的病变,在生命的第一年可有20%的死亡率


  • 婴儿期迟发症状型和儿童期共济失调智力残疾型,发病年龄在三岁至十岁之间,其特点是肌张力减退,共济失调,语言学习和运动能力发展严重滞后,行走能力差,智商在40-70间;其他发现包括癫痫发作、卒中样发作或暂时性单侧功能丧失、视网膜色素变性、关节挛缩和骨骼畸形。


  • 在成人稳定病变型中,智力情况是稳定的;周围神经病变可有病情的变化,胸椎和脊柱的畸形可呈进展发作,并且随着年龄的增长老损严重;女性缺乏第二性发育,男性可能表现出睾丸体积减少。高血糖引起的生长激素释放,可导致高催乳素血症,胰岛素抵抗和凝血功能障碍的发生,以及深静脉血栓形成的风险增加。


诊断/检测
pMM2-CDG(CDG IA)的诊断是建立在I型转铁蛋电泳结果,以及PMM2双等位基因变异的分子遗传学检测结果的基础之上;若分子遗传学的诊断不明确,PMM2酶活性的降低也可作为此病的诊断依据。


治疗

针对症状的治疗:最大热量摄入,包括使用鼻胃管或胃造口管;抗胃食管反流措施;针对发育迟缓的职业治疗,物理治疗和言语治疗;针对中风的水化和物理治疗;针对脊柱侧凸的骨科干预;提供康复医学服务,包括轮椅、转运装置和物理治疗。
预防并发症:由于出血和/或深静脉血栓的风险增加,应注意手术前的凝血状态。并进行深静脉血栓形成的风险教育。

尽量避免的用药:乙酰氨基酚和其他需经肝脏代谢的药物。

Diagnosis


诊断
PMM2-CDG(CDG IA)是一组N-糖链异常糖基化紊乱中最常见的一种类型。

Suggestive Findings
潜在性发现
有以下表现的儿童、青少年、成人或胎儿会被怀疑患有PMM2-CDG(CDG IA)

In a Child
对于儿童
在一个发育迟缓和肌低张力的儿童中,结合以下任何临床表现和实验室研究结果:
•    临床表现结果
o    发育停滞
o    甲状腺功能减退,性腺功能减退
o    内斜视
o    心包积液
o    皮下脂肪异常囤积,包括耻骨上脂肪垫增加、皮肤凹陷、乳头或皮下脂肪垫,增韧、蓬松或不一致。
o    癫痫发作
o    卒中样发作
o    骨质减少,脊柱侧凸
o    小脑发育不全/萎缩和小脑干及脑MRI的特征性发现(见临床说明)

•    实验室检查结果
o    肝功能异常(转氨酶升高)
o    凝血功能障碍,并且血清中凝血因子因子IX和XI,抗凝血酶III,蛋白C和/或蛋白S的浓度降低。
o    采用等电聚焦电泳对血液中转铁蛋白进行分析(也称为“转铁蛋白异构体分析”或“糖缺陷转铁蛋白分析”)。基于异构体分析(通过等电点聚焦(IEF)或其他模式(毛细管电泳、GC/MS、CE-ESI-MS、MALDI-MS)的分析,确定与血清转铁蛋白有关的唾液酸化的N-寡糖残基的数目。

测试结果可能揭示以下情况:
正常转铁蛋白亚型。四个唾液酸残基与天冬酰胺相连的两个双氨基聚糖
I型转铁蛋白亚型。.四氢转铁蛋白减少,亚铁转铁蛋白和双转铁蛋白增加。该结果表明在N-连接寡糖合成途径的最早合成步骤中存在缺陷。
Ⅱ型转铁蛋白亚型。.三硫转运蛋白和/或单唾液酸转移蛋白的增加。该模式表明N-链聚糖通路的后期部分的缺陷。
注:(1)出生前三周血清转铁蛋白糖电泳分析的有效性存在争议。2)不建议使用思里氏测试卡来检测全血;虽然使用带有印迹血清的思里氏检测卡可以得到阳性的结果。(3)有报道临床确诊的PMM2-CDG IA病例,生化检查显示PMM酶活性降低但转铁蛋白结果为正常。(4)该异常转糖型分析是一种转铁蛋白变体的结果的可能性可以用来自父母或通过神经氨酸酶处理,然后进行IEF和ESI-TOF MS的血清样品的糖型分析来确认(5)在轻度PMM2-CDG(CDG IA)的成人中,血清转铁蛋白电泳结果可仅是轻度异常或接近正常。

In an Adolescent or Adult
在青少年和成人

具有以下任何临床和实验室检查结果的青少年或成人:
•    临床表现
o    小脑功能障碍(共济失调、构音障碍、功能障碍)及脑MRI的特征性表现(见临床说明)
o    非进行性认知障碍
o    癫痫发作
o    卒中样发作
o    周围神经病变伴或不伴肌肉萎缩
o    女性缺失第二性征,男性小睾丸
o    视网膜色素变性
o    渐进性脊柱凸伴躯干缩短术
o    关节挛缩

•    实验室检查结果。  I型转铁蛋白亚型在血清转铁蛋白糖链分析中的应用。(见在儿童中,实验室检查结果,I型转铁蛋白亚型)

In a Fetus
在胎儿中
可出现非免疫性胎儿水肿。[van de Kamp et al 2007, Léticée et al 2010]

Test characteristics. See Clinical Utility Gene Card [Jaeken et al 2014] for information on test characteristics including and specificity.

Establishing the Diagnosis
诊断的建立
PMM2-CDG(CDG-Ia)的诊断建立在先证者具有转铁蛋白电泳结果异常,以及在分子遗传学检测(见表1)中显示双等位基因的变异。如果分子遗传学检测的结果不确定,则磷酸甘露糖酶(PMM)酶活性的变化也可作为诊断结果。
分子测试方法可以包括单基因检测,表型靶向检测和更全面的基因组测试。单基因测试. 仅发现一个或没有致病性变异。首先对pMM2进行序列分析,然后对其进行基因靶向缺失/重复分析。
•    注:三种致病变异在欧洲人种中很常见,可能包括在携带者中也有较高的基因频率:
•    致病性变异p.Arg141His在大约40%复合杂合状态的患者中出现;但从未发现此突变的纯核个体。
•    在北欧人群中较常见的致病变异为p.Phe119Leu,基因型[p.Arg141His] + [p.Phe119Leu]占所有致病变异的大多数。
•    致病性变种PalVal11MET和P.Pr113LeU在欧洲各地都很常见。

包括PMM2以及其他可疑基因在内的多基因组诊断方案是可以考虑的。注:(1)这些多基因组模板的敏感度根据实验室和时间推移会有所同。(2)一些多基因组方案中的基因可能不在GnenReview关联基因的讨论范围内;因此临床医生需根据病人的表型选择最适合及性价比最高的基因组模块来解释不确定的表型,致病突变及潜在的表型。(3)一些实验室的基因组模板可能是实验室之前按照常规病例所定制的模板或者是其他临床医生所特殊定制的模板。(4)模板分析得方法报货:序列的分析,缺失/重复分析,以及不连续碱基对的分析。
对于多基因模块的介绍可以点击这里。更多临床上关于基因检测的详细信息可以在这里找到。

若在一系列的单基因检测中没有在表现出PMM2-CDG表型的个体上筛查出致病突变,则全外显子测序及全基因组测序等更全面的基因检测可考虑进行

Table 1.
Molecular Genetic Testing Used in PMM2-CDG (CDG-Ia)
基因 1    检测方法    用这种方法检测出先证者致病突变的概率
PMM2    基因序列分析 4    ~100% 5
    基因靶向缺失/重复分析 6    未知
1.见表A。染色体位点和蛋白质的基因和数据。
2. 参考分子遗传学的结果,了解在该基因中检测到的等位基因变异的信息
3. 血清转铁蛋白糖型电泳分析或酶活性检测证实磷酸甘露糖酶2缺乏时,转移蛋白异构体形态异常的个体
序列分析结果为良性,或良性可能性大,可能是致病性或致病性的变体,具有不确定意义。 致病变体可包括小的基因内缺失/插入和错义,无义和剪接位点变体; 通常,测序结果为未检测到外显子或全基因缺失/重复。 有关序列分析结果解释时需要考虑的问题,请单击此处
5.
Jaeken et al [2014]
6. 基因靶向检测针对缺失/重复片段进行分析。 使用的方法可以包括:定量PCR,长链PCR,多重连接依赖性探针扩增(MLPA),以及设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。
7.包括8号外显子以及其他外显子在内的28kb片段的缺失已经被报道。

磷酸甘露糖酶2(PMM2)酶活性的测量。 在PMM2-CDG(CDG-Ia)严重/典型临床表现的个体中,成纤维细胞和白细胞中的PMM2酶活性通常为正常值的0%至10%[Van Schaftingen&Jaeken 1995,Carchon等1999,Jaeken& Carchon 2001]。 如果使用酶活性的测量来验证诊断,则优先使用白细胞,因为已经报道了成纤维细胞中的中间酶活性值在正常范围。[Grünewald20013

Clinical Characteristic


Clinical Characteristics
临床症状

Clinical Description
临床描述
PMM2-CDG(CDG-Ia)的典型临床过程分为婴儿多系统类型,婴儿迟发型和儿童共济失调 - 智力残疾类型和成人稳定病变型。 最近的报道的病例扩大了表型谱,包括严重的胎儿水肿[van de Kamp等2007]和轻度神经系统表型,以及成人多系统受累。

婴儿多系统类型
从目前已报道的病例来看,PMM2-CDG(CDG-Ia)的特征是小脑发育不全,面部畸形,精神运动迟缓和皮下脂肪分布异常; 然而,临床表型谱还在继续扩大。
婴儿表现出四肢肌张力减退,低反射,内斜视和发育迟缓。 喂养困难和呕吐可能导致发育不良。生长发育显著迟缓[Kjaergaard等2002]。然而北欧人口中报道的独特面容(高鼻梁和突出的下颚)和大耳朵,但是在美国的病例报告中没有出现这些明显的特征[Krasnewich&Gahl 1997,Enns等2002]。同时,可以观察到皮下脂肪在臀部和耻骨上区域的异常分布;在女性中,大阴唇可受脂肪异常分布的影响。另外,乳头内陷也很常见。

在一项大型研究中,观察到两种不同的临床表现[de Lonlay等2001]:
•早期出现斜视,精神运动迟缓和小脑发育不全的单纯的神经系统病变,以及十岁或二十岁前出现神经病变和视网膜色沉积,这种类型的病变并不致命。
•另一种在出生不久便发病的神经系统-多器官受累的类型。 除肺部外的所有器官均可累。 肝纤维化和肾脏B超出现高回声都会出现。一些患儿有肝病,心包积液,肾病综合征,肾囊肿和多器官衰竭。大约20%这样的患儿在一年内死于发育不良,低蛋白血症和吸入性肺炎。这些症状被称为“婴儿期灾难性阶段”,以顽固性低蛋白血症,水肿和呼吸窘迫为特征[de Lonlay et al 2001, Marquardt&Denecke 2003]。偶见斜视和小脑发育不全等症状。

注意:PMM2-CDG(CDG-Ia)的相对特异性的症状包括畸形特征,乳头内陷和异常脂肪垫可能随着年龄的增长而消失,并且在轻症病例中也观察不到[Funke等2013]。
临床上还报道了出现了先天性心脏异常,伴有短暂性心肌缺血的肥厚性心肌病或心包积液的病例,但是较少见 [Kristiansson等1998,Marquardt等2002,Romano等2009]。 心包积液少有临床后遗症,通常在一两年内消失; 然而,在一些相关的病例中出现持续的心包积液并致死的现象[Truin等2008]。
肝功能的一些指标在出生后的第一年开始上升。幼儿中的转氨酶(AST和ALT)可以在1000至1500的范围内,而没有临床后遗症。通常,患有PMM2-CDG(CDG-1a)的儿童的ALT和AST在3至5岁时恢复正常,并且在他们的一生中保持正常,仅在患病时期可能会轻度升高。 除非有其他的临床症状,这些儿童不需要进行肝脏活组织检查。 肝脏活组织检查可以显示巨噬细胞和肝细胞溶酶体中的层状内含物,但不能显示库普弗细胞溶酶体中的层状内含物

一般来说,患有PMM2-CDG(CDG-Ia)的儿童是甲状腺功能实验室检查示正常[Miller&Freeze 2003]。 值得注意的是,甲状腺结合球蛋白(TBG)的测量值可能较低,并且促甲状腺激素(TSH)可能在短时间内很高。 还应测量游离T4,PMM2-CDG(CDG-Ia)中临床相关的甲状腺功能减退较为罕见[Mohamed等2012]。
通常对抗癫痫药物有反应的癫痫发作很常见。 在一项对23名患有癫痫发作的受影响个体的研究中,第一次癫痫发作的平均年龄为17个月(范围:3-53个月)[Pérez-Dueñas等2009]。

对8例PMM2-CDG(CDG-Ia)婴儿和儿童进行肾脏超声检查,其中有两例中神经系统形态和皮质回声增加和/或小金字塔没有变化,这些变化可能是也可能不是六重多发性高回声 形式[Hertz-Pannier等2006]。 肾病综合征很少见,但据报道

有报道称PMM2-CDG(CDG-1a)患者的同胞有免疫功能紊乱,表现为中性粒细胞趋化性降低以及对疫苗接种的免疫应答差[Blank等2006]。
一名患有PMM2-CDG(CDG-Ia)和骨骼发育不良的儿童,其特征是所有椎骨扁平,且在颅颈交界处有严重的脊髓压迫[Schade van Westrum等2006]。
在X射线上观察并且通过光密度测定法检测到的的骨质减少是常见的症状,并且一直存在。
已有报道由于淋巴管异常发育引起的淋巴水肿[Verstegen等2012]。 此种类型的水肿与低蛋白血症引起的全身性水肿不同。


迟发婴儿型和儿童共济失调 - 智力残疾型
迟发婴儿型和儿童共济失调 - 智力残疾型常发生在3至10岁之间。 儿童有一个十分典型的特征是肌张力减退和共济失调。 语言和运动发育迟缓,难以独立行走[Jaeken&Matthijs 2001]。 IQ通常在40到70之间。随着PMM2-CDG(CDG-1a)的表型谱范围的扩大,已经描述了只有具有临界症状甚至正常发育的个体[Giurgea等人2005,Pancho等人2005,Barone等人2007]。 孩子们通常外向和开朗。 可能会有癫痫发作,但常见的抗癫痫药物可起效。

在类型的患儿以及他们的以后的成年期,患者可能有中风样发作或短暂的单侧肢体功能丧失,有时与发热,癫痫发作,脱水或创伤有关,症状可持续几周到几个月才得以恢复。 偶然发生中风样发作后很少造成持续的神经功能受损。 这些中风样发作的病因尚未完全阐明。 在一个患者中,脑MRI显示两次这样的发作后的不同表现,第一次是显示病变为缺血过程,第二次则是水肿伴有局灶性坏死[Ishikawa et al 2009]。
颅内出血虽然不常见,但已有相关报道[Stefanits等2014]。
进行性周围神经病变可以在该年龄范围便开始。
由于渐进性光感受器变性病变引起的视网膜色素变性[Thompson等2013],近视[Jensen等2003],白内障[Morava等2009],同时关节挛缩和骨骼畸形也可能发生。


Adult Stable Disability Type
成人稳定型病变
患有PMM2-CDG(CDG-1a)的成人通常表现出稳定而非进行性智力残疾和可变的周围神经病变。
胸椎和脊柱畸形的进展可导致严重的脊柱后凸畸形。 骨质疏松症和骨质疏松症在成人患者中很常见[Monin等2014]。
从前未确诊的患者,可由于多系统受累和小脑性共济失调被确诊此病,并归类为成人稳定型病变。[Schoffer等2006,Barone等2007]。 另外,成人表型谱对于轻度症状的界限已经扩展到患者可拥有正常的认知能力; 由病例报道,三个患此病的同胞患者,都有多系统受累,其中一个有明显的认知障碍,另外两个认知正常。

由于促性腺激素性性腺机能减退,女性缺乏第二性发育[de Zegher&Jaeken 1995,Kristiansson等1995,Miller&Freeze 2003]。 在一些女性中,腹腔镜检查和超声检查显示没有卵巢。 男性通常在青春期出现正常第二性征,但可能表现出睾丸体积减少。
其他内分泌功能障碍包括高血糖引起的生长激素释放,高催乳素血症,胰岛素抵抗和高胰岛素血症[Miller&Freeze 2003,Shanti et al 2009]。 IGFBP3的糖基化和所得功能以及IGF途径中的酸不稳定亚基(ALS)在CDG中受损[Miller等人2009]。可能会出现凝血因子IV,IX和XI,抗凝血酶III,蛋白C和蛋白S的血清浓度降低而引起的凝血功能障碍。 据报道,成人患者有深静脉血栓形成
肾脏B超可能可以观察到肾囊肿,但肾脏功能往往在整个成年期都正常。

神经系统影像。 在婴儿期晚期至幼儿期可观察到扩大的小脑池和上小脑池;有时会观察到幕下和幕上小脑组织的萎缩。 同时Dandy-Walker畸形和小白质囊肿的病变也有报道。[Peters等2002]。
观察到的髓鞘发育情况包括正常发育或发育迟滞或发育不良。[Holzbach等1995]。
对3名患有PMM2-CDG(CDG-Ia)的儿童进行的连续CT扫描,显示小脑半球叶片之间的空间增大,特别是从前部到后部,同时还有小脑前蚓部的萎缩,并且病变似乎保持进展直到大约五岁[Akaboshi等1995]。 五年后MRI上显示的小脑萎缩的进展情况发生变化。 9岁以后,小脑萎缩不再成进展性病变。 小脑幕上结构发育是正常的。

Pathophysiology
PMM2-CDG(CDG-Ia)由于磷酸甘露糖酶2(PMM2)酶活性缺乏引起,导致N-连接寡糖的合成缺陷,寡糖以特定模式连接在一起并附着于蛋白质和脂质(N-连接聚糖通过N-乙酰葡糖胺残基对天冬酰胺的酰胺基团进行连接)[Jaeken&Matthijs 2001,Grunewald等2002]。 由于寡糖在糖蛋白和糖脂中的重要生物学功能,这些化合物的不正确合成导致多系统临床表现[Varki 1993,Freeze 2006]。
见图1。

 
Figure 1.
N-糖连接是吧单独的带电糖类或寡糖按一定顺序添加到多糖结构上。PMM2酶是合成这些带电糖链的一个没。

Genotype-Phenotype Correlations
基因类型-表型关系
已报道的PMM2-CDG(CDG-Ia)缺乏基因型和表型之间的联系。一般而言,具有所有该基因突变的个体显示出该疾病的基本征兆; 即发育迟缓,小脑萎缩,周围神经病,中风样发作或昏迷发作,癫痫,视网膜色素变性,斜视,骨骼异常和肝病。 然而,非神经系统发现的程度取决于基因型:
•    PMM2羧基端的突变,包括p.His218Leu, p.Thr237Met, and p.Cys241Ser这几个位点突变造成的表型较轻。

•     [p.Arg141His] + [p.Phe119Leu]是PMM2-CDG(CDG-1a)中最普遍的基因型。具有[p.Arg141His] + [p.Phe119Leu]基因型的个体可能代表CDG-1a临床表型谱中最严重的一个类型。 患儿出现严重的喂养问题,营养不良,严重的肌张力减退,明显的发育迟缓和肝功能障碍的在出生后6个月内并可出现。无症状的心包积液在出生后的第一年很常见。 患儿行走情况和言语的功能表现不一。

•     [p.Asp188Gly]+[p.Arg141His]这一基因型的患儿有很高的死亡率。Matthijs于1998年报道的四名此基因型的患儿均在2岁前死亡。一名此基因型的患儿生存到10岁,但症状很严重。

•    •de Lonlay等于2001年报道了几种复合杂合基因型(包括[p.Arg141His] + [p.Thr226Ser],[p.Arg141His] + [p.Ile132Thr]和[p.Arg141His] + [p.Glu139Lys] ])似乎与较轻微的表型相关,称为“神经系统形式”表型,没有心包积液,凝血缺陷或营养紊乱。 有些人能够独立行走。

•    基因型p.Val231Met有早期的致死性以及会导致多器官功能障碍。

•    几乎没有活性的突变点的纯核或复合杂合(如p.Arg141His)的个体无法存活。

•    p.Leu32Arg,这一突变类型在意大利的基因频率较高。这一突变相关的表型症状较轻,患者有行走能力,头部MRI显示小脑发育不全但仅有轻度的认知障碍。

•    相对症状较轻的突变ALG6  (p.Phe304Ser)若在已确诊的PMM2-CDG发生,则可加重临床症状。当然,此类信息不能用来预测临床结果。

Nomenclature
命名
2009年,所有类型CDG的命名法都改为包括官方基因名称(不是斜体),后面跟着“-CDG”。 如果类型具有已知的字母名称,则在括号中; 因此,这种疾病的命名法是PMM2-CDG(CDG-Ia)[Jaeken等人2009]。
PMM2-CDG以前称为CDGS1a; 先天性糖基化糖蛋白合成障碍综合征,1a型; 和Jaeken综合症。

Prevalence
流行
PMM2-CDG(CDG-Ia)是最常见的先天性糖基化疾病。 患病率可能高达1:20,000 [Jaeken&Matthijs 2001]。
丹麦人群中PMM2基因突变的携带频率为1:60至1:79
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基因相关疾病
除了在本GeneReview中讨论的表型之外,没有表型与PMM2的突变相关。

Genetically Related (Allelic) Disorders

除了在本GeneReview中讨论的表型之外,没有表型与PMM2的突变相关。

Differential Diagnosis

鉴别诊断
当婴儿或儿童出现凝血功能障碍,肝病,甲状腺刺激素升高(TSH)或小脑发育不全以及肌张力减退,发育迟缓都应考虑PMM2-CDG(CDG-Ia)。

其他应作为鉴别诊断考虑的基因疾病
•    先天性肌营养不良症,包括由FOMTN突变引起的福山先天性肌营养不良症(FCMD),由POMGNT1突变引起的肌肉 - 眼脑(MEB)疾病[Yoshida et 2001,Martin&Freeze 2003]和由POMT1突变引起Walker-Warburg综合征, 

•    先天性肌病(例如X连锁肌管肌病,多发性肌病)以及存在于婴儿期的许多代谢和遗传疾病,其中具有PMM2-CDG(CDG-1a)的一些临床特征。 以下疾病是对张力减退,发育迟缓和茁壮成长的鉴别诊断:
•    线粒体疾病

•    过氧化物酶合成障碍,Zellweger综合征

•    尿素循环缺陷

Management

治疗


初步诊断后的评估

应根据被确诊断的PMM2-CDG(CDG-Ia)的患者及其疾病情况和需求,建议进行以下评估
•    肝功能检查
•    测量血清白蛋白浓度
•    甲状腺功能测试评估甲状腺结合球蛋白减少,TSH血清浓度升高和游离T4血清浓度低
•    凝血功能检查,包括蛋白C,蛋白S,抗凝血酶III和因子IX
•    尿液分析评估蛋白尿
•    青少年则观察其第二性征发育情况。成年女性测量其血清促性腺激素浓度,寻找低促性腺激素性性腺功能减退症的证据
•    超声心动图评估心包积液
•    肾脏超声检查肾囊肿
•    眼科常规检查,因为眼部异常很常见,可能涉及眼部结构成分(晶状体和视网膜的发育)以及眼球活动和眼压[Morava et al 2009,Thompson et al 2013]
•    如果需要,与临床遗传学医师和/或遗传咨询师协商,多学科合作。 


Treatment of Manifestations
对症治疗

成长困难。 婴儿和儿童可以使用任何类型的配方进行喂养,以获得最大的热量摄入。 它们可以耐受碳水化合物,脂肪和蛋白质。 在生命的早期,孩子的营养可能在元素配方上做得更好。 他们的喂养可以根据他们的口腔运动情况而进行。 有些孩子需要放置鼻胃管或胃造口管以获得营养支持,直到口腔运动情况得到改善。

口腔运动功能障碍伴持续性呕吐。 增加食物粘稠度,进食后保持直立姿势和抗酸药物可以帮助经历胃食管反流和/或持续呕吐的儿童。 通常需要咨询消化内科医生及营养师。 如果发生误吸风险较低,应鼓励患有胃造口管的儿童口服。 持续的言语治疗和口腔运动疗法有助于鼻饲和造瘘的患儿过渡到口服饮食,并在孩子发育准备阶段时利用言语鼓励。

发育迟缓。 应该开始职业治疗,物理治疗和言语治疗。 随着PMM2-CDG(CDG-Ia)儿童与正常同龄人之间的发育差距扩大,父母需要继续提供咨询和支持。

 “婴儿危险阶段。” 极少数情况下,婴儿可能有复杂的早期病程,表现为感染或癫痫发作和低蛋白血症,在发展成低蛋白血症前可出现全身水肿。 有些孩子对大剂量的白蛋白替代激素有反应,其他儿童可能有更难治疗的过程。 建议在儿科三级保健中心进行对症治疗。一些从未带患儿接受医院治疗PMM2-CDG(CDG-Ia)的家长,相较其他有经验的家长需进行更多的谈话与教育。

斜视。 儿科眼科医生应在早期进行干预对,如通过眼镜,修补或手术来保护视力。

甲状腺功能减退症。 PMM2-CDG(CDG-Ia)患儿的甲状腺功能检查可是异常的。然而,在7名患有PMM2-CDG(CDG-1a)的个体中,其游离甲状腺素为正常。TSH升高以及游离甲状腺素降低的患者才应下甲状腺功能减退的诊断,并且使用L-甲状腺素治疗。

中风样发作。支持性治疗包括必要时通过静脉注射水合和恢复期间的物理治疗。

凝血功能障碍。凝血因子减少很少在日常活动中引起临床问题,但如果患有PMM2-CDG(CDG-Ia)的患者需要接受手术时需给予重视。应请血液科医生会诊,并与外科医生做详细的讨论。必要时,输注新鲜冰冻血浆可纠正因子缺乏和临床出血。促凝血因子和抗凝血因子水平失衡的可能性可能导致出血或血栓形成。护理人员,特别是年龄较大的患者,应该被告知深静脉血栓形成的迹象。

.
骨质疏松。虽然从婴儿期可开始出现,但似乎没有显着增加的骨折的风险。如果发生骨折,治疗则遵循常规手段。

Additional management issues of adults with PMM2-CDG (CDG-Ia)
对于成人PMM2-CDG(CDG-Ia)额外的治疗方法

骨科问题 - 胸廓缩短,脊柱侧凸/脊柱后凸。治疗涉及整形外科和康复治疗,其中包括轮椅,家用的转移装置和物理治疗。必要时,需要手术治疗脊柱弯曲。

深静脉血栓形成(DVT)。 据报道,两名PMM2-CDG(CDG-1a)成人患有DVT。 快速诊断和治疗DVT对于减少肺栓塞的风险至关重要; 久坐不动的成人和儿童患DVT的风险增加。


独立生活问题。 PMM2-CDG(CDG-Ia)患者及其父母需要解决独立生活问题。 整个学年的职业生涯技能和/或职业培训的积极教育有助于在完成学业后的过渡。 应鼓励独立自我照顾和日常生活活动。 残疾成年人父母的支持和资源是管理的重要组成部分。

预防并发症
由于PMM2-CDG(CDG-Ia)的患儿的生理储备比同龄人少,因此父母应该对发烧,呕吐或腹泻评估的门槛降低,出现异常状况应及时送医。必要时,使用退热药,抗生素和水合作用等积极干预可以预防与“婴儿期危险阶段”相关的发病率。
尽管仅有一例患有PMM2-CDG(CDG-Ia)骨骼发育不良的病例报道,但脊柱的平片用来评估颈椎异常是有用的。 

Surveillance
病情的监督
Annual
•由医生对患者情况进行评估,注意整体健康状况以及言语治疗,职业治疗和物理治疗。
•眼科检查
•肝功能检查,甲状腺组,蛋白C,蛋白S,因子IX和抗凝血酶III
其他
•血液科医师定期评估出血和凝血情况。
•监测骨质减少/骨质疏松症,并就骨折风险提供咨询
•当脊柱侧凸病变发生进展,应及时于骨科寻求治疗。

需要避免使用的药物
对乙酰氨基酚。及其他通过肝脏代谢的药物。

评估亲属相关的患病风险
有关为遗传咨询目的检测有风险亲属的问题,请参阅遗传咨询。

最新的治疗进展
查询美国的ClinicalTrials.gov网站和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu网站,获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意:这种疾病可能没有临床试验。

Genetic Counseling

遗传咨询
遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质,遗传和产生影响的过程,以帮助他们做出明智的医疗选择和个人决定。之后则进行遗传风险评估,及根据家族史和基因检测来家庭成员的遗传状况。本节不是为了解决个人可能面临的所有人际关系,文化或道德问题,也不是为了替代专业的遗传咨询。-ED。

遗传模式
PMM2-CDG(CDG-Ia)遗传模式为常染色体隐形遗传。

Risk to Family Members
Parents of a proband
父母为先证者
•    患儿的父母为杂合子。
•    无临床症状的杂合子没有患此病的风险。

Sibs of a proband
•    在受孕时,受累个体的亲属的理论风险是感染的风险是25%,不受感染但是携带者的风险是50%,不受感染且不是携带者的风险是25%;然而,根据高危妊娠的结果,受到影响的儿童的风险比预期的1/4更接近1/3。[Schollen等2004]。
•    杂合子无症状,没有患上这种疾病的风险。

后代为先证者。成人患PMM2-CDG(CDG-Ia)还没报到可以生育。

.
其他家庭成员。每个先证者的兄弟姐妹有50%的可能携带PMM2突变基因。

Carrier (Heterozygote) Detection
携带突变基因的检查
对存在风险的亲属进行检查应先明确此家族致病突变形式和位点。

相关遗传咨询问题
再产PMM2-CDG(CDG-Ia)患儿的风险增加。 对产前检查结果的研究表明,受影响胎儿的百分比高于孟德尔第二定律预测的百分比。对先证者的同胞的风险估计接近1/3而不是预期的1/4。再产患病胎儿的风险比理论上增加是得到证实的。

家庭计划
•    在怀孕前是确定遗传风险的最佳时间,应确定致病变异的携带状态,讨论出可行的产前检查方案。
•    应当向有杂合子风险的年轻人(即PMM2致病变体的携带者)提供遗传咨询(包括对后代患病潜在风险和生殖选择的讨论)。

DNA银行是存储DNA(通常从白细胞中提取)以备将来使用。因为未来我们对检测方法,基因,等位基因变体和疾病的理解会有所改善,所以应该考虑将患者的DNA存入基因银行。

产前检查及胚胎植入前诊断
高先验风险。 一旦在患者的家庭成员中鉴定出PMM2致病突变,就可以对PMM2-CDG(CDG-1a)的风险增加和胚胎植入前遗传学诊断进行产前诊断。
低先验风险。 PMM2-CDG(CDG-Ia)分子检测应考虑胎儿的非免疫性水肿[van de Kamp等2007]。

注意:对胎儿血清的转铁蛋白同种型分析是一种不可靠的诊断测试。 在生长不良的羊水细胞或绒毛膜绒毛中,PMM酶活性检测结果也可能是错误的。
医疗专业人员和家庭成员关于使用产前检查的观点可能存在差异,特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检测的决定是父母的选择,但仍会对这些处理方式。

Resources

GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/orumbrella support organizations and/or registries for the benefit of individualswith this disorder and their families. GeneReviews is not responsible for theinformation provided by other organizations. For information on selectioncriteria, click here.

Molecular Genetics

分子遗传学
Molecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同:表格可能包含更多最新信息。

Table A.
PMM2-CDG (CDG-Ia): Genes and Databases
基因    染色体位点    蛋白质    特定位点数据库    HGMD    ClinVar
PMM2
16p13.2
Phosphomannomutase 2
PMM2 database
PMM2
PMM2
数据来自以下网站:基因来自HGNC;染色体位点来自OMIM;蛋白质来自UniProt。有关提供链接的数据库(Locus Specific,HGMD,ClinVar)的说明,请单击此处。

Table B.
OMIM Entries for PMM2-CDG (CDG-Ia) (View All in OMIM)
212065
CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ia; CDG1A
601785
PHOSPHOMANNOMUTASE 2; PMM2
基因结构。 PMM2为51.49kb,具有8个外显子和编码,转录长度为2290bp。 Northern印迹分析显示,PMM2在胰腺和肝脏中的表达最高,在脑中表达较弱,而PMM1则在脑中高表达。已经在染色体18上鉴定假基因PMM2P1 [Schollen等1998]。有关基因和蛋白质信息的详细摘要,请参见表A,基因。
致病突变。参见表2.已报道超过100种致病变体,包括错义,无义和移码变异,剪接突变,以及由Alu逆转录介导的,导致的外显子8的完全缺失[Haeuptle&Hennet 2009,Pérez等2011 ,Jaeken等2014]。
p.Arg141His致病变异在北欧人群中最常见; p.Phe119Leu是第二常见的。 Kjaergaard等[1998]报道,这两种致病变种共占丹麦人口中所有致病变异体的88%

Table 2.
一些PMM2的致病突变
DNA Nucleotide Change    Predicted Protein Change    Reference Sequence
c.95T>G    p.Leu32Arg    NM_000303.2
NP_000294.1
c.338C>T    p.Pro113Leu    
c.357C>A    p.Phe119Leu    
c.395T>C    p.Ile132Thr    
c.415G>A    p.Glu139Lys    
c.422G>A    p.Arg141His    
c.563A>G    p.Asp188Gly    
c.653A>T    p.His218Leu    
c.677C>G    p.Thr226Ser    
c.691G>A    p.Val231Met    
c.710C>T    p.Thr237Met    
c.722G>C    p.Cys241Ser    
关于突变分类的注释:表中列出的突变由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。
关于命名法的注释:GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen.hgvs.org)的标准命名惯例。有关术语的解释,请参Quick Reference 。
正常基因产物。 PMM2的产物是246个氨基酸的蛋白质,分子量约为28.1kd。磷酸甘露糖酶2是合成GDP-甘露糖所需的酶,特别参与甘露糖-6-磷酸转化为甘露糖-1-磷酸,然后转化为GDP-甘露糖,甘露糖的前体,用于N-糖基复合体合成。糖蛋白。
异常基因产物。异常的磷酸甘露糖苷酶2蛋白通过降低细胞内甘露糖-1-磷酸而引起低糖基化,产生功能失调的蛋白质,导致GDP-甘露糖合成不足和N-连接的寡糖合成不正确

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Suggested Reading

  • Jaeken J, Matthijs G, Carchon H, Van Schaftingen E. Defects of N-glycan synthesis. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 74. McGraw-Hill. Available online.

Chapter Notes

Author Notes

Susan Sparks is a board-certified pediatrician, clinical geneticist, and clinical biochemical geneticist. After completion of her genetics and biochemical genetics fellowship at the National Institutes of Health, she joined the faculty at Children’s National Medical Center in Washington, DC, and subsequently the faculty at Levine Children’s Hospital at Carolinas Medical Center in Charlotte, NC. She received her MD and PhD in molecular biology and pharmacology from the Chicago Medical School in 1999 and 1997 respectively. She is currently a medical director for genetic diseases with Sanofi Genzyme.

Donna Krasnewich is a board-certified clinical biochemical geneticist and pediatrician. She trained at Wayne State University School of Medicine in Detroit, Michigan, and received her MD and PhD in pharmacology in 1986. After completing her fellowship in genetics at the National Institutes of Health (NIH), she joined the faculty of the National Human Genome Research Institutes (NHGRI) at NIH where she saw children with developmental delay and disorders of glycosylation. In 2009 she moved to the National Institute of General Medical Sciences where she is a Program Director in the Division of Genetics.

Revision History

  • 29 October 2015 (me) Comprehensive update posted live
  • 21 April 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 8 July 2008 (me) Comprehensive update posted live
  • 15 August 2005 (me) Review posted to live Web site
  • 27 February 2004 (dk) Original submission